于世英教授:肿瘤支持治疗——快速缓解痛苦 维护生活质量

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癌症支持治疗(supportive care in cancer)是针对所有肿瘤患者,无论疾病临床分期早晚,提供全方位的支持治疗。支持治疗也被称为姑息治疗、舒适医疗和症状管理。支持治疗通过及时缓解癌症所致的症状及并发症,通过预防和治疗抗癌相关不良反应,快速缓解躯体和精神心理痛苦症状,改善患者的生活质量。

推行肿瘤规范化支持治疗需要指南及共识。国内已制定了一些癌症的对症支持治疗指南和专家共识。例如,癌症疼痛治疗规范、肿瘤治疗相关恶心呕吐防治指南、恶性肠梗阻诊疗专家共识等。但这些还远远不能满足临床的需求。下面简要介绍近年来国际癌症支持治疗的指南要点。

一、 癌症治疗相关的口腔黏膜炎

MASCC/ISOO(2014年)及ESMO(2015年)发布癌症治疗相关的口腔及胃肠黏膜炎防治指南要点如下。

1. 推荐干预措施

(1) 接受静脉推注5-氟尿嘧啶化疗的患者,推荐使用30分钟口腔冷冻疗法预防口腔黏膜炎(证据级别Ⅱ)。

(2) 对于因血液恶性肿瘤而接受高剂量化疗和全身放射治疗并随后进行自体干细胞移植治疗的患者,推荐用重组人角质细胞生长因子-1(KGF-1/palifermin),每天60μg/kg,连续三天,移植前3天及移植后3天)预防口腔黏膜炎(证据级别Ⅱ)。

(3) 当患者接受造血干细胞移植前的高剂量化疗或联合全身放射治疗时,推荐可使用低剂量激光治疗(波长650nm,功率40mW,传送到组织的治疗剂量为2J/cm2)预防口腔黏膜炎(证据级别Ⅱ)。

(4) 当造血干细胞移植患者出现口腔黏膜炎疼痛时,专家小组推荐使用吗啡患者自控镇痛(PCA)(证据级别Ⅱ)。

(5) 当头颈部癌患者接受中剂量放射治疗(不高于50Gy),无行同步化疗时,推荐使用苄达明(benzydamine)漱口水预防口腔黏膜炎(证据级别Ⅰ)。

2. 建议干预措施

(1) 各年龄组和各种癌症治疗时,建议使用口腔护理方案预防口腔黏膜炎(证据级别Ⅲ)。

(2) 造血干细胞移植前高剂量美法仑或联合全身放射治疗时,建议可使用口腔冷冻疗法预防口腔黏膜炎(证据级别Ⅲ)。

(3) 头颈癌接受放射治疗,无同步化疗时,建议使用低剂量激光疗法(波长约632.8nm)预防口腔黏膜炎(证据级别Ⅲ)。

(4) 常规或大剂量化疗或联合全身放射治疗时,建议使用芬太尼透皮贴剂治疗口腔黏膜炎所致疼痛(证据级别Ⅲ)。

(5) 头颈部癌同步放化疗的患者,建议使用0.2%吗啡漱口水治疗口腔黏膜炎所致疼痛(证据级别Ⅲ)。

(6) 建议使用0.5%多虑平(doxepin)漱口水治疗口腔黏膜炎所致疼痛(证据级别Ⅳ)。

(7) 口腔癌放射治疗或同步放化疗,建议口服锌补充剂预防口腔黏膜炎(证据级别Ⅲ)。

二、 癌症治疗相关的胃肠黏膜炎

MASCC/ISOO(2014年)及ESMO(2015年)发布癌症治疗相关的口腔及胃肠黏膜炎防治指南要点如下。

1. 推荐干预措施

(1) 放射治疗时,推荐静脉滴注氨磷汀(阿米福汀)340mg/m2预防放射性直肠炎(证据级别Ⅱ)。

(2) 造血干细胞移植相关的标准或高剂量化疗所致的腹泻,如果洛哌丁胺无效,推荐奥曲肽100μg每日皮下注射(证据级别Ⅱ)。

2. 建议干预措施

(1)非小细胞肺癌同步化放疗时,建议静脉用氨磷汀预防食管炎(证据级别Ⅲ)。

(2) 慢性出血性放射性直肠炎,可使用硫糖铝(sucralfate)灌肠剂治疗(证据级别Ⅲ)。

(3) 盆腔放射治疗,建议口服柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)500mg每日两次,预防放射性肠病(证据级别Ⅱ)。

(4) 化疗和(或)盆腔放射治疗,建议服用含有乳杆菌(Lactobacillus)的益生菌预防腹泻(证据级别Ⅲ)。

(5) 实体瘤放射治疗出现放疗性直肠炎,建议使用高压氧治疗(证据级别Ⅳ)。

三、 发热性粒细胞缺乏症

发热性粒细胞缺乏症指口腔温度单次38.5℃,或2 小时连续两读数>38.0℃,同时中性粒细胞绝对计数<0.5×109 /L,或预期下降<0.5×109/L。化疗所致发热性粒细胞缺乏症,发生于实体瘤和血液肿瘤的死亡率分别高达5%和11%。合并革兰阴性菌血症的死亡率高达18%。对于发热性粒细胞缺乏发生率≥20%的患者,建议预防性使用G-CSF。

威胁发热性粒细胞缺乏症患者生命的主要问题是合并严重感染,抗生素耐药菌感染死亡风险高。对于确诊感染的患者,根据培养结果及感染部位调整抗菌药物。对于未确诊的高危患者,需要经验性抗菌药物治疗。抗假单胞菌β-内酰胺药物的应用,以及中性粒细胞数量减少性发热时经验性抗细菌治疗的常规使用,使得细菌感染的致死率下降。NCCN推荐静脉单药治疗(选择其一):亚胺培南/西司他丁(1级证据);美罗培南(1级证据);哌拉西林/他唑巴坦(1级证据);头孢吡肟(1级证据);头孢他啶(2B级证据)。静脉抗菌素联合治疗(选择其一联合方案):氨基糖苷类+抗假单胞菌青霉素(1级证据)±β-内酰胺酶抑制剂(1级证据);氨基糖苷类+广谱头孢菌素(头孢吡肟,头孢他啶);环丙沙星+抗假单胞菌青霉素(1级证据);不推荐常规使用万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或奎奴普丁/达福普汀。经验性抗生素治疗≥4天仍发热者,应考虑抗真菌治疗。对威胁生命的难治性细菌或真菌感染,考虑粒细胞输注(2B级证据)。

四、 中心静脉导管置入与管理

癌症患者置入中心静脉导管,尤其是经外周置入中心静脉导管(PICC)已相当常见。中心静脉导管的置入及管理存在较多问题。目前,关于中心静脉导管的管理证据,主要来源于中心静脉置管(CVC)研究数据。

中心静脉导管置入

1. 避免股静脉置入导管,因其感染和血栓形成风险高(Ⅰ级证据,A类推荐)。

2. 应该在手术室及严格无菌条件下置放中心静脉导管(Ⅱ级证据,B类推荐)。

3. 用洗必泰酒精消毒(Ⅰ级证据,A类推荐);不推荐抗菌药物预防用药(I级证据,A类推荐)。

4. 初次静脉通路可选择开放式或经皮穿刺方式,开放技术(头静脉)是避免置管并发症风险的最佳方法(Ⅳ级证据,D类推荐)。

5. 导管尖端位置验证采用术中透视或术后胸部X线(Ⅱ级证据,B类推荐)。置入导管术后,需要观察患者4小时,包括温度、脉搏、血压和呼吸频率。如果出现呼吸困难或胸痛,应该行胸部X片检查(Ⅱ级证据,C类推荐)。

6. 在完成任何输液或采血后,建议生理盐水冲洗导管(Ⅱ级证据,B类推荐)。

7. 每周冲洗留置导管和PICC导管(Ⅲ级证据,C类推荐)。

8. 当发生严重脓毒症、化脓性(感染性)血栓性静脉炎、心内膜炎、置管隧道口感染,脓肿,血道感染金黄色葡萄球菌、真菌或分枝杆菌时,应提前取出导管(Ⅱ级证据,A类推荐)。

预防导管相关感染,应教育培训医疗人员导管的置入与维护技术(Ⅰ级证据,A类推荐)。

五、 化疗药物的血管刺激及外渗问题

化疗药物对血管的局部刺激程度,可分为发泡、刺激和非发泡作用三类。具有发泡作用的药物包括:蒽环类药物、长春碱类药物、紫杉类药物、苯达莫司汀、丝裂霉素、放线菌素D、曲贝替定。具有发泡和刺激作用的化疗药物,可能引起静脉炎、发泡剂外渗,还可能造成局部皮肤损伤。

预防发泡性化疗外渗的策略:选择合适部位建立静脉通道,建议选择PICC中心静脉置管,使用柔性套管,用药严格按程序操作及护理。

发泡剂类化疗药外渗的解毒方法如下:

蒽环类药物外渗:右雷佐生静脉注射尽快应用(Ⅲ级证据,B类推荐);99%二甲基亚砜(DMSO)局部外用(Ⅳ级证据,B类推荐)。

丝裂霉素C外渗:DMSO外用(Ⅳ级证据,B类推荐)。

盐酸氮芥外渗:硫代硫酸钠皮下注射解毒(Ⅴ级证据,C类推荐)。

紫杉醇外渗:透明质酸酶皮下注射解毒(Ⅴ级证据,C类推荐)。

长春碱类药物外渗:透明质酸酶皮下注射解毒(Ⅴ级证据,C类推荐)。

六、抗肿瘤治疗相关性心血管毒性

化疗、靶向治疗、放疗抗肿瘤治疗相关的心血管毒性不良事件,主要表现为左心室功能障碍,心衰竭;心律失常,QT 间期延长;高血压;血管栓塞,缺血;合并放疗心血管损伤。这些心血管毒性的发生,与化疗药物、分子靶向治疗药物种类和剂量、胸部放疗及照射剂量密切相关。癌症治疗相关的左心室功能障碍,心功能衰竭毒性,常见于蒽环类药物化疗、少见于紫杉类药物化疗,也发生于曲妥珠单抗治疗。心律失常,QT 间期延长常见于三氧化二砷化疗,也可见于蒽环类药物、氟尿嘧啶类、紫杉类、HT3拮抗剂上吐药、分子靶向治疗药物等。高血压常见于抗血管生成的分子靶向治疗。可能诱发心绞痛的化疗药包括氟尿嘧啶类药和紫杉类药物。

目前对蒽环类药物心脏毒性的评估及防治策略。诊断采用TCAE4.0不良事件评定标准用(1类)。超声心动图或放射性核素心血池显像(MUGA):测量左心室射血分数(LVEF)、左心室短轴缩短指数(FS)能预测心衰,但不敏感(1类);肌钙蛋白特异性较高,能早期监测心脏毒性(1类);脑钠肽是判定心衰客观指标(2A类);心电图方便,但特异性较低(2B类);心肌酶谱方便,但特异性较低(2B类);心内膜心肌活检的检测敏感性特异性都较高,但有创(3类)。预防:右丙亚胺预防蒽环类药物心脏毒性(1类);限制蒽环类药物累积总剂量、改变给药方法或使用脂质体蒽环类药物,可以减少心脏毒性(1类)。治疗:加强对症支持处理;心衰处理选择3种药联合用药(1类)。

七、 呼吸困难

晚期肺癌呼吸困难发生率>74%,终末期患者呼吸困难发生率>80%。呼吸困难常常是干扰患者生活质量的主要原因。晚期癌症患者呼吸困难临床描述三大特征,空气不足的窒息感,呼吸费力的气促感及乏力感,胸部压迫紧张的胸闷感。呼吸困难是患者的主观感受,其严重程度受疾病的影响,也受精神心理及社会因素影响。呼吸困难的评估,应包括患者自我评估呼吸困难严重程度,伴随抑郁,整体生活质量等全面评估。治疗前还需要分析引起呼吸困难的原因,尤其甄别可以逆转或缓解的呼吸困难病因。

治疗:①纠正可逆转的病因。例如,胸腔积液行胸腔积液引流术。②非药物治疗:通风,噘唇呼吸,呼吸训练,放松治疗。除非有低氧血症,吸氧并不能改善呼吸困难,经鼻导管及反复长期吸氧不给患者带来不适。③药物治疗:阿片类药物是目前唯一获得充分研究证据推荐用于缓解呼吸困难的药物。阿片类药物用于缓解呼吸困难,起始剂量低于缓解疼痛的用量。如果正在接受阿片类药物镇痛的患者,缓解呼吸困难需要考虑增加25%~50%剂量。苯二氮䓬类劳拉西泮或咪达唑仑也可减轻呼吸困难的不快感,还可减轻相关焦虑。呼吸道分泌物增多可选择阿托品、东莨菪碱或格隆溴铵。

八、 终末期难治症状的镇静治疗

生命终末期往往会出现难以缓解的痛苦症状,如疼痛、呼吸困难、燥动性谵妄。对于常规治疗无法缓解的痛苦症状,需要考虑给予镇静治疗。临终期需要接受镇静治疗的患者10%~50%,中位数20%~30%。Maltoni M,(2012年)报道系统分析1000例终末期患者,34%患者接受了镇静治疗,接受镇静治疗患者的生存时间与未接受镇静治疗患者无统计学差异,中位生存时间分别为7~27天和4~40天。

终末期难治性症状的镇静治疗用药选择:阿片类药物、抗精神病药、巴比妥类药物、丙泊酚。苯二氮䓬类,如咪达唑仑,可快速缓解焦虑,诱导睡眠。巴比妥类药物、丙泊酚可以让患者快速进入无意识状。抗精神病类药物,如左美丙嗪,氯丙嗪,推荐用于缓解谵妄。谵妄是一种急性精神错乱状态。谵妄很难与焦虑症状区分。但该鉴别诊断十分重要,因为阿片类药物或苯二氮䓬类药物用于谵妄患者,可能使精神错乱症状加重。镇静药物并不能缓解疼痛,因此,有疼痛的患者还需要用阿片类镇痛药物。

镇静治疗在终末期患者的临床应用尽管已达成部分共识,但尚缺乏随机对照临床试验数据,目前的证据级别还处于V级,此外还需要考虑伦理问题。终末期镇静治疗指南涉及10个问题:提前讨论镇静治疗潜在作用;终末期诊疗计划;镇静治疗适应证;镇静治疗前评估和会诊;专项知情同意;与患者家属充分讨论决策;镇静治疗方法选择;镇静药物剂量滴定、监测与医疗照顾;水化、营养与联合用药;对患者家属的关照及信息;对医务专业人员的关照。

总之,肿瘤综合治疗不仅要关注抗癌疗效,还要关注患者的生活质量。支持治疗可以快速缓解痛苦症状,持续维护生活质量。

于世英,教授,主任医师,华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心。毕业于武汉医学院81级研究生班,从医30余年,1985年至今在同济医院肿瘤中心工作,1997年至今担任同济肿瘤中心主任。从事肿瘤临床、科研和教学工作,擅长于恶性肿瘤综合治疗,癌症疼痛治疗、姑息与支持治疗,注重改善癌症患者生活质量。1992年获国务院政府特殊津贴。1998—1999年在美国MD Anderson癌症中心博士后学习。曾任中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员、中华医学会武汉市肿瘤学会主任委员,华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心主任。

现任中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会荣誉主任委员、湖北省医师协会肿瘤医师分会荣誉主任委员、中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会(CSCO)常务委员、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员、CSCO中国淋巴瘤联盟(UCLI)常务委员、全国医师定期考核肿瘤专业委员会委员;《Oncology and Translational Medicine》主编,《全球肿瘤快讯》总编。获“全国优秀科技工作者”奖、“十佳全国优秀科技工作者提名奖”、全国“健康传媒突出贡献奖”“湖北首届百佳医生奖”、武汉“人民满意的好医生奖”“抗癌好医生奖”“我心中的好医生奖”“裘法祖医德风范奖”。


作者

于世英,教授,华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心主任

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