娄阁教授:宫颈癌化疗进展

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一、同步放化疗(concurrent chemotherapy and radiotherapy,CCR)

(一)同步放化疗的定义

同步放化疗(CCR)是指在放疗的同时使用化疗。1999年,由GOG(Gynecologic Oncology Group)、RTOG(Radiation Therapy Oncology Group)、SWOG(South West Oncology Group)进行的国际上5个大样本随机、前瞻性临床研究表明,以铂类为基础的同步放化疗综合治疗局部晚期子宫颈癌,能明显降低局部晚期宫颈癌患者的死亡率。为此,美国癌症中心提出同步放化疗是中晚期子宫颈癌标准化的治疗模式。

(二)同步放化疗的优点

文献报道同步放化疗具有以下优点:①化疗可抑制放疗所导致的肿瘤细胞损伤后的修复;②化疗通过其本身的细胞毒作用减小肿瘤的体积,减少对放疗不敏感的乏氧细胞的比例;③化疗可促使肿瘤细胞同步进入对放疗敏感的细胞周期;④启动非增殖细胞进入细胞周期;⑤最大限度地减少了肿瘤细胞在放疗后期的加速再增殖和产生对治疗的交叉耐受性;⑥化疗和放疗作用于细胞周期的不同时相,起互补作用,但不延长总体治疗时间。

(三)同步放化疗在宫颈癌治疗中的应用

Li等报道中国的192例局部晚期宫颈癌患者多中心前瞻性随机对照临床研究,以顺铂为同步化疗药物,结果表明采用顺铂为基础的同步放化疗方案,与单纯放疗相比,总生存率和无病生存率明显提高,是治疗局部晚期宫颈癌患者的安全有效的方案。Li等(2014)等应用雷替曲塞联合顺铂(Raltitrexed/cisplatin)方案治疗65例ⅡB~ⅣA期宫颈癌患者,进行同步放化疗治疗,结果表明,化疗总反应率为95.4%,3年总生存率和无病生存率分别为90.7%和75.4%。作者提出雷替曲塞联合顺铂(Raltitrexed/cisplatin)方案同步放化疗是治疗晚期宫颈癌的有效治疗方案。Fujiwara等选取1999—2009年对52例FIGO分期ⅠB2~ⅣA期宫颈癌患者为研究对象,所有患者进行奈达铂为基础的联合放化疗,结果表明,化疗总反应率为73%,5年总生存率和无病生存率分别为78.0%和57.0%,以奈达铂方案为基础的同步放化疗是治疗晚期宫颈癌的有效且安全的治疗方案。Petrelli对局部晚期宫颈癌同步放化疗的临床研究进行了荟萃分析,得出如下结论:同步放化疗可使宫颈癌患者总生存率和无病生存率分别提高35.0%和30.0%。

综上所述,对于晚期宫颈癌而言,同步放化疗的疗效明显优于单纯放疗,且耐受性良好,以顺铂为基础的同步放化疗能明显延长宫颈癌患者的总生存期和无病生存期。

二、新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)

(一)新辅助化疗的定义

新辅助化疗是指:恶性肿瘤诊断明确后,由于肿瘤情况较严重或范围较广,使用常规的主要治疗手段(通常是手术或放疗)不能达到理想的疗效,先给予一定疗程的化疗,使肿瘤缩小,患者病情得到改善后,再进行常规治疗。1989年Skarin等首次提出并报道了新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)的临床病例,认为对非小细胞肺癌病人手术及放疗之前先给予CAP方案化疗可改善患者的预后。自此,新辅助化疗逐渐被用于各种恶性肿瘤的治疗并成为其综合治疗方案中的重要组成部分,包括:乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌等。随后,Frei等开启了宫颈癌新辅助化疗之路,实现了宫颈癌治疗模式的改变。

新辅助化疗在宫颈癌治疗中的应用及作用日益受到国内外医学领域的关注。新辅助化疗是宫颈癌治疗的一个新方法,其化疗方案的选择、适应证、疗效及对宫颈癌患者预后的影响仍缺乏定论,尚有待进一步研究。

(二)新辅助化疗的意义

1.使宫颈的肿瘤体积缩小,利于手术切除。

2.使局部晚期(Ⅱa~Ⅳa期)宫颈癌患者肿瘤缩小,减少宫旁浸润,以达到降分期的作用。

3.根据化疗效果判断患者的预后,为患者日后的治疗提供理论依据。

4.通过化疗药物增加放疗敏感性。

5.降低癌细胞的活性,增加手术概率并减少手术风险。

(三)新辅助化疗的适应证

目前宫颈癌的新辅助化疗主要用于局部晚期宫颈癌(local advanced cervical cancer,LACC)。局部晚期宫颈癌广义上是指Ⅰb2~Ⅳa期宫颈癌,狭义上是指直径≥4cm的具有不良预后因素的早期宫颈癌,即Ⅰb2~Ⅱb期巨块型宫颈癌。

(四)新辅助化疗在宫颈癌治疗中的应用

我们对我院收治的476例局部晚期宫颈癌患者的临床资料进行回顾性分析,比较局部晚期宫颈癌新辅助化疗联合根治性手术与直接行根治术或全程放疗的长期生存率。结果显示:新辅助化疗联合手术组,单纯手术组及单纯放疗组的总生存率分别为:88.67%、80.21% 和64.37%,无瘤生存率分别为:85.00%、77.44%和52.94%。可见新辅助化疗联合根治性手术患者的预后较另外两组更好。2014年,一项对30个宫颈癌新辅助化疗研究的荟萃分析显示,术前新辅助化疗的总临床有效率为84%。5年无病生存率及总生存率分别为61.9%和72.8%。新辅助化疗的毒性较小,白细胞数量减少及中性粒细胞数量减少是最常见的毒性反应。晚期毒性反应主要为膀胱功能障碍。此项研究表明新辅助化疗联合手术宫颈癌患者的生存期与单纯手术患者相当,而且毒性反应相对较小。Rydzewska等研究表明新辅助化疗联合手术与单纯手术相比,可延长早期及局部晚期宫颈癌患者的总生存期及无进展生存期。Katsumata等在一项宫颈癌新辅助化疗的前瞻性临床随机试验中,以FIGOⅠb~Ⅱb期宫颈癌患者为研究对象,探讨新辅助化疗对宫颈癌患者的疗效及对预后的影响。试验分为:新辅助化疗组(67例)和对照组(67例)。研究结果表明:新辅助化疗联合手术与单纯手术治疗相比,并不能改善宫颈癌患者的预后,还会对宫颈癌患者的术后放疗辅助治疗产生干扰。但来自日本的学者Nagano在对此篇论文的评论中提出异议,认为此项研究存在干扰因素而且缺乏客观性,认为此研究结果是不可信的。可见,新辅助化疗对宫颈癌患者预后的影响尚有待进一步大规模前瞻性的研究来验证,新辅助化疗在宫颈癌治疗中的可行性仍然是一个备受争议的课题。

综上所述,尽管在欧洲、亚洲及拉丁美洲等一些国家,新辅助化疗后手术已经成为宫颈癌治疗的重要组成部分,甚至是一线治疗方案。但是目前的资料表明此方案和单纯手术相比并不能提高患者的生存期,因此NCCN指南仍未推荐新辅助化疗作为宫颈癌常规治疗的一部分。

三、晚期与复发转移性宫颈癌的化疗

化疗使晚期或复发宫颈癌的一种姑息治疗方法。根据2015年NCCN指南,顺铂是最有效的化疗单药,被推荐作为一线单药化疗治疗复发或转移性宫颈癌患者。对于无法接受手术或者放射治疗的复发患者,单药顺铂、卡铂或紫杉醇姑息化疗都是合理的治疗方法。其他已被证实有效或能延长无进展生存期(PFS)可用于二线治疗的药物包括:贝伐单抗、多西他赛、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、拓朴替康、培美曲塞(3级证据)和长春瑞滨(3级证据)。

联合化疗如顺铂、紫杉醇、贝伐单抗(1类),顺铂、紫杉醇(1类),顺铂、拓扑替康(2A类),已广泛用于临床研究。美国食品和药物管理局(FDA)已经批准顺铂、拓扑替康用于晚期宫颈癌。顺铂、紫杉醇或卡铂、紫杉醇治疗方案因毒性较低更易于管理。GOG对4种顺铂双药方案(顺铂、紫杉醇,顺铂、拓朴替康,顺铂、吉西他滨,顺铂、长春瑞滨)进行了比较认为,顺铂、紫杉醇优于其他方案。而且血小板减少症和贫血症发生率更低。GOG研究了含贝伐单抗的联合化疗方案(顺铂、紫杉醇、贝伐单抗或拓朴替康、紫杉醇、贝伐单抗)。接受贝伐单抗的患者总生存期改善(17.0个月 vs. 13.3个月,P=0.004)。而拓朴替康、紫杉醇(2A类)未显示出优于顺铂、紫杉醇。虽然贝伐单抗导致了更高的毒性(例如,高血压、血栓栓塞事件和胃肠瘘),但不具有统计学意义。FDA最近批准贝伐单抗与紫杉醇和顺铂或拓扑替康合用治疗持续性、复发性或转移性子宫颈癌。

初步数据表明,卡铂、紫杉醇(2A类)较顺铂、紫杉醇用于转移或复发性宫颈癌疗效相当而且提高耐受性,便于毒性反应的管理。毒性低的卡铂为基础的方案似乎是一个同样有效的、替代顺铂为基础用于治疗复发或转移性宫颈癌的方案。

四、结论

化疗在宫颈癌患者治疗中的应用近年来受到广泛的关注,但也存在一些问题,其意义、可行性、使用价值、注意事项以及如何将化疗更好地与放疗或手术结合,提高宫颈癌的综合治疗效果,并减少其并发症的发生,尚有待进一步的研究。

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娄阁,教授、主任医师、博士研究生导师,哈尔滨医科大学附属肿瘤医院妇科主任、妇科一病房主任。从事肿瘤妇科医疗、教学、科研工作20余年,对医疗技术博采众长,精益求精,是肿瘤医院公认的年轻的妇科学科带头人。具有坚实的理论基础、丰富的临床经验、高超的诊断治疗水平。尤其对妇科腹腔镜、宫腔镜等微创技术及恶性肿瘤的标准化治疗造诣颇深,精于子宫颈癌、卵巢癌、子宫体癌、外阴癌子及其他妇科良性手术等诊治。率先在省内开展妇科恶性肿瘤微创手术,现已开展宫颈癌腹腔镜下淋巴结清扫术、保留盆腔神经的宫颈癌根治术等难度较高的手术。已居国内领先地位,单孔腹腔镜下全子宫切除术及次全切除术已达国际先进水平。

现任国际妇产科联盟会员(FIGO会员),中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员,中华医学会妇科肿瘤学分会肿瘤医师培训诊治东北分中心副主任,中国抗癌协会黑龙江省妇科肿瘤专业委员主任委员等。主持承担课题14项,其中卫生部课题1项、省攻关重点课题3项;教育部课题1项,省政府课题2项,省教育厅及卫生厅课题4项,省自然基金1项;市科委课题3项。获省政府科技进步奖4项,省卫生医药科技进步二等奖1项。其他科技奖9项;获省医疗新技术奖26项。发表著作《人体解剖与组织胚胎学》《卵巢恶性肿瘤诊断治疗新进展》二部。共发表论文88篇,其中国家级论文60篇,SCI 收录2篇。


作者

娄阁,哈尔滨医科大学附属肿瘤医院妇科主任,教授,博士研究生导师

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