李小雪博士:肺癌的内科治疗(上)

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本期导读:肺癌,作为发病率和死亡率均高居恶性肿瘤榜首的顶尖杀手,医生该如何排兵布阵,有效应用各类新旧武器(筛查、放疗、化疗、手术、靶向治疗、免疫治疗),给其最有力的回击呢?在11月国际肺癌关注月,医纬达邀请首都医科大学宣武医院胸外科主任张毅教授牵头,与另4位专家组成专家组,推出了《“中国肺癌报告2018”宣传月专著:肺癌研究进展—2018》,将从肺癌流病、筛查诊断、治疗等方面的最新研究进展撰文。本期刊出李小雪博士力作:《肺癌的内科治疗》(上)。

首都医科大学肺癌诊疗中心、宣武医院胸外科主治医师。北京大学临床八年制专业,2012年获得临床肿瘤学博士学位,师从著名肿瘤学、免疫学专家任军教授。现任职于首都医科大学肺癌诊疗中心,致力于晚期肺癌的规范化和个体化治疗研究。参与多项国际多中心临床试验,在国内外肿瘤核心杂志发表论文3篇,参编专著1部,北京市重点实验室基金课题1项。

肺癌分为两大类:非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。此篇讲述非小细胞肺癌内科疗法,下篇讲述小细胞肺癌内科疗法。

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌发病率的80%,是人因癌症死亡的首要原因。近年来,随着新的检测技术的不断发展,晚期 NSCLC的治疗已进入精准医疗时代,对晚期肺癌活组织检查组织的突变基因检测结果正逐渐成为对患者进行常规和最佳个体化治疗的重要依据。小分子靶向药物已经成为有驱动基因突变患者标准的一线治疗药物。化疗仍是目前晚期无驱动基因突变NSCLC患者主要的治疗选择,但化疗研究进展缓慢,迫使研究者必须寻找化疗以外的治疗手段,免疫治疗以及抗血管生成药物显示出巨大的治疗潜力。

1.化疗

早在1995年,就有研究报道化疗优于最佳支持治疗,其中,化疗可使一年生存率由5%升高到15%,因此,化疗对于NSCLC有着重要价值。ECOG1594研究中首次比较了以铂类为基础的不同的化疗方案(吉西他滨联合顺铂,多西他赛联合顺铂,紫杉醇联合卡铂,紫杉醇联合顺铂),结果表明四种方案在ORR、中位生存期(MST)和1年生存率方面无明显差异,没有哪种方案明显优于其他方案。而SWOG9505以及ILCP试验也得到相同的结论。其中紫杉醇联合卡铂方案显示出较低的毒副反应。此后,美国东部肿瘤协作组(ECOG)选择以紫杉醇联合卡铂作为参考方案。

培美曲赛是多靶点抗叶酸化疗药物,被认为是一种药物靶基因的新型化疗药物。2008年JMDB研究对1725例NSCLC患者随机分组后分别采取培美曲赛/顺铂或吉西他滨/顺铂方案进行化疗,通过病理分型分析发现培美曲赛组在腺癌及大细胞癌患者中有显著的生存优势,而在鳞癌患者中,培美曲塞+顺铂组的生存期反而比吉西他滨+顺铂的生存期短(9.4月vs 10.8月)。因此,肺癌的组织分型成为治疗方案的一个选择标准,即:培美曲塞对于改善肺鳞癌患者的总生存更有利,而吉西他滨对于改善鳞癌患者的总生存更有利。PARAMOUNT[44]临床试验研究了初治Ⅲb或Ⅳ期NSCLC的非鳞癌患者,经4个周期培美曲塞+顺铂的化疗后,无进展的患者被随机分为培美曲塞持续治疗组与最佳支持治疗组,结果显示,培美曲塞持续治疗组有PFS获益,且显著延长了OS(13.9月vs 11.0月),培美曲塞是唯一在维持治疗中取OS获益的化疗药物。

近年来,白蛋白结合型紫杉醇也用于NSCLC的治疗。Socinski 等研究提示白蛋白结合型紫杉醇(nab-PC)联合卡铂在肺鳞癌亚组中的客观缓解率更为明显。同样,在 2014年ASCO会议上也证实了此观点,在肺鳞癌的一线治疗中nab-PC与卡铂联合组的客观缓解率优于吉西他滨与卡铂联合组。

抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)由抗体、细胞毒性药物及偶联链三部分组成,兼具了抗体的高特异性和细胞毒素对肿瘤的高毒性,是一种定点靶向癌细胞的强效抗癌药物。Vintafolide是一种由叶酸与去乙酰基长春碱单酰肼组成的结合物,作为一种叶酸受体(folate receptor,FR)的配体,是一种新的靶向治FR表达的ADC。TARGET研究比较了Vintafolide单药、Vintafolide联合多西他赛和多西他赛单药治疗FR表达的晚期NSCLC患者,Vintafolide联合多西他赛组的中位PFS优于多西他赛单药组(4.2个月vs 3.3 个月, P=0.007)。ADC 药物利用抗体独特的靶向性,经药物特异性运输到肿瘤部位,为肿瘤的精准治疗提供了有效武器。

2.靶向治疗

EGFR敏感突变NSCLC

EGFR-TKI为NSCLC 靶向治疗研究揭开了序幕。EGFR-TKI通过竞争EGFR细胞内激酶的催化位点,从而阻断EGFR激酶的活性,干扰细胞的异常增殖,最终促进凋亡。EGFR基因突变以19外显子缺失和21外显子L858R位点突变常见,占白种人的10%~20%,亚裔人群的 48%,多见于无吸烟史、较年轻的女性患者。2009年由IPASS 证实吉非替尼对于晚期NSCLC 基因突变者疗效显著。在之后的OPTIMA研究中再次证实厄洛替尼的效果。2015年发表在Clinical Oncology的一项 meta 分析结果显示,吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼用于EGFR突变亚型患者的一线靶向治疗相比化疗有明显的优势,且副作用更少、症状控制更佳。多项研究表明,对比野生型,EGFR突变亚型在多变量分析中显示一线治疗选择对OS没有影响,19 外显子缺失突变对比外显子21点突变更长OS,EGFR突变亚型有助于确定最适宜治疗方案,同时考虑到临床获益、生活质量、安全性以及错失EGFR-TKI使用时机存在风险,一线优先选择 EGFR-TKI 治疗。

CTONG0901是一项前瞻性的Ⅲ期临床研究,比较厄洛替尼与吉非替尼在EGFR( 19 外显子或 21 外显子) 突变的晚期非小细胞肺癌中的安全性和有效性,主要终点mPFS为10.4月vs 13月( P = 0.108) 。无论EGFR外显子19或外显子21突变,厄洛替尼都没有比吉非替尼显示更好的效率和生存获益,两者都有类似的毒性,且无论是厄洛替尼组还是吉非替尼组, 19 外显子突变患者的RR和OS明显优于21突变患者。ICOGEN研究比较了吉非替尼和埃克替尼,两者具有相似疗效,埃克替尼组有更低治疗相关不良反应。

随着人们研究的不断深入,阿法替尼作为第二代EGFR-TKI,在两项Ⅲ期临床研究LUX Lung3和LUX Lung6研究中发现,比较阿法替尼对比标准化疗在一线治疗EGFR突变晚期NSCLC中的疗效,阿法替尼组均显著提高了PFS。两项研究汇总分析的结果显示,阿法替尼组比标准化疗组,在外显子19( del) 缺失突变的患者中能够显著延长OS( 31.7月vs 20.7月,P = 0.0001)。一、二代 EGFR-TKI之间也进行头对头比较。一项ⅡB 期 LUX Lung7研究比较二代阿法替尼与一代吉非替尼在 EGFR突变患者中的疗效,结果显示中位PFS( 11.0月VS 10.9月),中位随访42.6个月后更新OS数据显示阿法替尼与吉非替尼中位OS分别为 27.9 和24.5个月,无疗效差异,亚组分析两组在19、21突变中OS相近。

另外一项国际多中心Ⅲ期 ARCHER1050临床研究比较二代达克替尼与吉非替尼在EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗中的疗效,达克替尼组显著改善PFS(14.7月VS 9.2月,P<0.0001) ,达克替尼最常见的3~4级不良事件为皮炎痤疮、腹泻、丙氨酸转氨酶升高,该研究支持达克替尼作为一线治疗的有效性。ARCHER 1050研究显著提高PFS至14.7个月,ARCHER 1050研究24个月无进展生存率达克替尼( 30.6%) 高于LUX Lung7研究阿法替尼( 17.6%) 。两研究显示在Ex19del、L858R突变2个亚组之间在无进展生存率和客观反应率方面没有显著疗效差异。

一线EGFR TKI一般在9~12个月后出现耐药,Camidge将EGFR-TKI继发耐药分为4类,包括: ①EGFR 通路的二次突变,如T790M突变(可同时合并EGFR扩增),其他少见突变如L747、D761Y 等; ②旁路激活或下游通路的激活,如c-MET扩增、HER2扩增及BRAF突变; ③组织学转化,如EGFR-TKI敏感的非小细胞肺癌在治疗过程中向小细胞肺癌转化,或者上皮细胞向间叶细胞转化(EMT) ; ④肿瘤异质性:多种TKI耐药机制共同存在如T790突变与MET扩增。T790M 突变占耐药原因的主导地位,50%~60%的耐药机制是EGFR 20号外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代( 790M),从而改变ATP的亲和性,导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。针对T790M突变有多个三代EGFR-TKI药物正在研究,如AZD9291,CO1686,HM61713,ASP8273,EGF816和PF06747775。其中,奥西替尼(AZD9291)是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂,对EGFR-TKI耐药合并T790M突变的患者有明显疗效,反应率为61%,中位无进展生存期9.6个月。AURA3是一项Ⅲ期临床随机对照研究,在一线 EGFR-TKI治疗失败的EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC患者中,对比奥希替尼和含铂化疗联合培美曲塞的疗效和安全性,结果显示,相比耐药后化疗所达到31%的客观缓解率及4.4个月的中位无进展生存期,奥希替尼的客观缓解率和中位无进展生存期分别为71%和10.1个月。2017年 ESMO年会公布了一项共纳入30个国家556名初治的局部晚期或转移性EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的随机双盲研究( FLAURA) 结果,该研究相比标准一线治疗(厄洛替尼或吉非替尼) ,奥希替尼用于EGFR-19外显子缺失和21外显子点突变的 NSCLC患者的一线治疗,其中位无进展生存期可达18.9个月,而标准治疗组的无进展生存期仅为10.2个月。此外,尽管FLAURA研究中中枢神经系统转移不是分层因素,对于脑转移患者,奥希替尼相比标准治疗显示出显著优势,无进展生存期分别是15.2和9.6个月,差异有统计学意义( P=0.0009)。并且总体安全性和标准治疗相当,3级以上不良反应率更低。以上结果提示三代药物奥希替尼除用于耐药后的二线治疗,也可考虑应用于EGFR突变患者的一线治疗,但目前生存期结果尚未公布,对于如何选择EGFR-TKI用药顺序还得进一步探索。

三代TKI带来明显的获益的同时,肿瘤耐药问题仍未解决,研究表明EGFR酪氨酸激酶结构域C797S突变是针对第三代靶向T790M突变不可逆EGFR抑制剂的主要耐药机制。研究发现EAI045在EGFR突变中具有最高的选择性抑制作用,并在二聚化缺陷型EGFR突变体中显著活跃,西妥昔单抗可通过阻止EGF配体结合而阻断EGFR二聚化,EAI045和西妥昔单抗的联合治疗在携带L858R/T790M/C797S的EGFR突变的小鼠模型中肿瘤明显缩小。EAI045代表第一个四代EGFR-TKI药物用于克服T790M和C797S突变,但目前的研究仅处于临床前阶段。此外C797S突变不是第三代EGFR-TKI耐药的唯一机制,EAI045并没有完全克服这些耐药问题,第四代 EGFR-TKI还有很长的路要走。

2018年10月19日,勃林格殷格翰公布了一项真实世界回顾性研究,旨在研究在一线阿法替尼治疗后使用奥希替尼,对于EGFR + T790M+的非小细胞肺癌患者的疗效。研究结果表明,在一线阿法替尼治疗后再使用奥希替尼的中位治疗时间为27.6个月。2年与2.5年生存率(OS)分别为78.9%和68.8%。虽然奥希替尼是一线治疗的一种有效手段,但它缺乏后续TKI治疗选择。因此,许多患者在奥希替尼治疗失败后只能接受化疗。该试验结果表明,在阿法替尼治疗失效后使用奥希替尼的治疗顺序有望为大量患者带来持续的临床获益,延长无化疗治疗期。

目前对于靶向治疗的研究多集中在肺腺癌上,对肺鳞癌的研究相对较少,2014年ESMO 会议上报道了LUXLUNG8临床研究,主要比较晚期鳞癌对不同靶向药物的疗效。结果提示,在一线化疗方案进展后的晚期鳞癌患者中,阿法替尼与厄洛替尼相比,更能显著降低患者疾病进展的风险。

EGFR非经典突变NSCLC

伴随NGS方法在临床应用的普及,传统方法无法检测的突变将越来越多地被检出。LUX-Lung 2/3/6研究接受阿法替尼治疗的600例患者中,75例(12%)患者携带非经典突变。中国回顾性分析发现在1837例EGFR阳性患者中,非经典突变有218例(12%),主要包括20外显子插入 (31%)、G719X点突变 (21%)、L858R复合型突变 (17%)、T790M复合型突变 (14%) 以及其他突变(17%)。,相比EGFR常见突变,男性(55.1% vs 44.4%)和吸烟(30.7% v s 24.3%)的患者更容易出现少见突变。一代EGFR-TKIs对非经典突变的疗效明显低于经典突变。一代EGFR-TKI对于G719X、20ins、L861Q、19del/L858R+T790M、19del或L858R+其他、19del+L858R、其他的PFS分别为5.98月、2.00月、8.90月、1.94月、9.79月、9.53月、3.78月。有临床研究显示,在1,402例EGFR突变中,外显子18突变(包括G719X、E709X和Del18)占3.2%,携带G719X突变的肺癌患者对阿法替尼的应答率(80%)高于一代TKI(35%~56%)。LUX-Lung 2, 3和6临床研究结果表明阿法替尼治疗EGFR非经典治疗:G719X、L861Q、S768I位点突变治疗的PFS分别为13.8月、8.2月、14.7月。2018年1月12日,FDA批准阿法替尼用于治疗具有非耐药性EGFR罕见突变(L861Q、G719X和/或S768I)的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。EGFR Exon 20插入位点具有位阻结合区,易导致一代EGFR-TKI耐药,且对 EGFR TKIs均不敏感。2017年WCLC报道了一项关于Poziotinib的II期临床研究,Poziotinib是一个专门针对20插入突变设计的小分子TKI,其治疗Exon20突变患者73% (8/11) 可达PR。2018年ASCO会议报道TAK-788(AP32788)的I期临床试验,TAK-788是抗活化EGFR和HER2突变活性(包括外显子20插入)的强效选择性药物,结果是TAK-788治疗EGFR外显子20插入患者有抗肿瘤活性,且安全性特点与其他EGFR-TKI相似。

基于EGFR-TKI为基础联合治疗

EGFR-TKI单药治疗对EGFR突变的NSCLC已经取得较好治疗效果,但疗效仍有限,为了能让患者在EGFR-TKI治疗的基础上更大地临床获益,目前基于EGFR-TKI联合治疗的几项临床研究已经取得了令人满意的结果。EGFR-TKI联合化疗最早的Ⅱ期临床研究 NEJ005/TCOG0902纳入80例EGFR突变未治疗的NSCLC患者随机分为同期和顺序交替吉非替尼和卡铂/培美曲塞联合治疗,最后的结果显示在同期和顺序交替方案组中mPFS 分别为18.3个月和15.3个月,吉非替尼同期方案有更好的OS( 41.9月VS 30.7月; P =0.042) ,观察到的不良事件是可逆的,没有出现致命的间质性肺疾病。基于此研究结果吉非替尼联合培美曲塞及卡铂对比吉非替尼单药治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的Ⅲ期随机对照研究 NEJ009 ( UMIN000006340) 正在进行中。对比化疗联合或交替厄洛替尼和单纯化疗一线治疗晚期NSCLC的随机对照的Ⅲ期临床研究FASTACT2,数据显示在EGFR突变患者中联合治疗组mPFS( 16.8月VS 6.9月,P<0.001) 和mOS( 31.4月VS 20.6月,P =0.0092) 均显著优于单纯化疗。随机对照Ⅱ期研究JMIT对比吉非替尼同步联合培美曲塞和吉非替尼单药一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC亚洲患者,吉非替尼联合组显示mPFS显著优于吉非替尼单药组( 15.8月VS 10.9月,P= 0.029),联合组在不同EGFR突变类型的人群中均显示PFS获益,ORR相似,且19del患者敏感性更高,两组的总体生存数据尚不成熟,在安全性方面,联合用药组有更多3级或更严重的不良反应,但是毒性是常见的和可控的。有研究将抗血管生成单克隆抗体贝伐单抗与EGFR-TKI联合使用,在非选择性NSCLC患者中表现出临床疗效。Ⅲ期BeTa研究在标准一线化疗方案失败比较厄洛替尼和贝伐单抗联合厄洛替尼单独作为NSCLC的二线治疗,EGFR突变阳性的亚组分析中联合治疗组mPFS明显长于单药治疗组( 17.1月vs 9.7月) 。根据这项研究结果一项多中心的随机Ⅱ期研究JO25567比较厄洛替尼联合或不联合贝伐单抗作为EGFR突变NSCLC一线治疗的有效性及安全性,结果显示联合治疗的PFS( 16.0月)长于厄洛替尼单药治疗(9.7个月)。此外最近公布安全性数据显示两组中严重不良事件发生率相当,3级及以上的不良反应是高血压和蛋白尿和出血,但都可控制,不会导致治疗中断。厄洛替尼联合贝伐单抗治疗可能成为EGFR突变阳性非小细胞肺癌一线治疗方案的另一种选择。联合化疗、抗血管生成药物治疗组的中位PFS比单药EGFR-TKI治疗历史数据有提高。基于EGFR-TKI的联合治疗有更好的疗效和可控的不良反应,可作为有价值的治疗方案应用于临床治床。

EGFR-TKI治疗过程中进展后治疗

根据疾病控制时间、肿瘤负荷、临床症状可以将EGFR-TKI治疗失败患者分为3种模型:局部进展型、缓慢进展型、快速进展型。对于局部进展者给予局部的放疗或外科手术治疗。多个回顾性分析显示EGFR突变患者出现局部进展后,继续EGFR-TKI治疗联合局部治疗可继续延长PFS或TTP时间4.0~13.8个月,亚组分析显示相比多发进展以及出现颅外进展的患者,孤立进展或单纯颅内中枢神经系统进展患者疗效更佳。对于缓慢进展型者,前瞻性ASPIRATION研究EGFR突变的肺癌患者一线厄洛替尼在缓慢进展后继续使用厄洛替尼,由RECIST(实体瘤疗效评价标准)标准来定义第1个无疾病进展生存( PFS1) ,第2个PFS2的节点是由研究者来决定停止药物。在19或者21突变患者中PFS1为11个月,PFS2为14.1个月,如果患者在缓慢进展后继续服用TKI,有3.1个月的PFS临床获益。这对于许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的靶向药物,在临床医生决定继续维持不会获益时再改变治疗方案。对于广泛进展,来自Ⅲ期全球多中心IMPRESS临床研究,71个中心共入组265例患者在EGFR突变一线吉非替尼耐药后对比化疗和化疗联合吉非替尼的疗效,随机接受培美曲塞/顺铂两药化疗联合吉非替尼或安慰剂,吉非替尼治疗组对比安慰剂组中位PFS并无显著改善,均为5.4个月,初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS。来自IMPRESS关于OS的更新数据显示,继续吉非替尼联合顺铂和培美曲塞与安慰剂联合顺铂和培美曲塞相比,中位OS为13.4和19.5个月( P =0.016),最终OS数据支持较早的PFS结果,一线耐药进展后不再给予TKI治疗,这对于EGFR-TKI耐药的患者以铂类为主的化疗目前仍为经典治疗选择。

ALK融合基因阳性NSCLC

人类2号染色体短臂倒位,重排为EML4-ALK融合基因,造成棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶(ALK)的细胞内酪氨酸激酶结构域,导致异常酪氨酸激酶表达,促进肿瘤细胞的增殖侵袭。在NSCLC患者中ALK基因突变的存在通常与EGFR/KRAS基因突变互斥(少数情况下存在双驱动基因共存),ALK融合基因阳性患者的临床病理特征通常为年轻患者、既往不/轻度吸烟、腺癌(印戒细胞型或腺泡型)。

克唑替尼作为一种口服小分子 ALK 抑制剂,具有很高的特异性,能有效地抑制ALK自身磷酸化。2011年 8 月美国 FDA 正式批准其作为ALK阳性NSCLC靶向治疗药物,也是第一个获得FDA批准的 ALK 阳性NSCLC 靶向治疗药物。欧洲肿瘤医学会(ESMO)与美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)在 2011 年同时推荐克唑替尼作为ALK 阳性 NSCLC 一线治疗首选药物。中国FDA在2013年也批准克唑替尼用于治疗转移性或局部晚期ALK阳性NSCLC。2013年一项随机Ⅲ期临床试验(PROFILE-1007)通过对347例ALK阳性的ⅢB期及Ⅳ期NSCLC患者进行分析,所有患者以往均接受过含铂方案化疗,比较克唑替尼与标准二线化疗方案疗效,主要终点为PFS,结果显示,173 例接受克唑替尼治疗患者的PFS为7.7个月,而174例接受标准二线化疗患者的PFS为3个月(P<0.001),但两组的OS无统计学意义。2017年ESMO公布的多中心随机Ⅲ期临床试验PROFILE-1014,对比了克唑替尼与培美曲赛联合铂类方案化疗用于ALK阳性、局部晚期/复发或转移性的、初治的非鳞非小细胞肺癌患者。结果表明,与化疗组相比,克唑替尼可显著提高脑转移患者的颅内疾病控制率,克唑替尼组PFS也显著优于双药化疗组( 9.0月vs 4.0月,P<0.001) ,客观缓解率分别为77%和28%。

持续应用克唑替尼后患者同样会出现耐药,目前研究发现克唑替尼的耐药机制包括: ①ALK蛋白激酶结构域的二次突变,常见位点包括L1196M、 G1269A等。值得注意的是G1202R突变,该突变使得肿瘤对二代ALK抑制剂耐药。②ALK融合基因的扩增。③细胞信号传导通路旁路的激活,如 EGFR、KIT、IGF1R等通路的激活。针对克唑替尼耐药的ALK融合基因阳性患者,二代ALK酪氨酸激酶抑制剂如色瑞替尼(Ceritinib) 及艾乐替尼(Alectinib)可达到 38%~59%的有效率,中位无进展生存期为5.7~8个月,值得注意的是,其对脑转移患者的反应率可达33%~57%。二代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂也可用于ALK 阳性患者的一线治疗。ASCEND-4研究显示色瑞替尼相对于传统化疗对于ALK 阳性的初治患者也具有较好的疗效。经BIRC分析,与化疗相比,色瑞替尼治疗的客观缓解率和缓解持续时间均更高。J-ALEX和ALEX试验均显示艾乐替尼相比克唑替尼用于一线治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌更有优势。J-ALEX 研究纳入207例ALK阳性未经治疗的非小细胞肺癌患者,按1∶1随机分为艾乐替尼组或克唑替尼组。克唑替尼组的中位无进展生存期为10.2个月,而艾乐替尼组为25.9个月( HR=0.38) 。ALEX研究结果在克唑替尼组和艾乐替尼组的PFS 分别为10.4和25.7个月( HR=0.5) 。此外,Brigatinib 和 Loratinib 等新药也正在进行临床研究,在克唑替尼耐药后的治疗中取得理想结果。

少见驱动基因突变靶点

ROS-1染色体易位

ROS-1是一种跨膜受体酪氨酸激酶,编码ROS1的原癌基因c-ros所在染色体的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS-1融合基因在NSCLC患者中阳性比率较低,占1%~2%。 ROS-1融合基因患者与ALK融合基因患者具有相似的临床病理特征:无吸烟史、年轻、腺癌。相比 ALK突变,ROS-1患者使用克唑替尼的反应持续时间更长。对于ROS1融合突变,克唑替尼的有效率为72%,无进展生存期为19.2个月。

MET过表达

MET是一种酪氨酸激酶受体,其过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关,酪氨酸激酶的过度激活,导致其下游信号途径的激活,最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、 促进细胞存活、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化(EMT)等。约7%NSCLC患者可出现MET的过表达。研究数据表明克唑替尼治疗MET过表达的非小细胞肺癌可有33%的反应率。而对于MET 高度过表达的患者反应率为67%。

Capmatinib (INC280),临床前数据证实Capmatinib联合一代、三代TKI药物治疗EGFR突变联合MET突变/扩增NSCLC患者有效。下面是一篇II期的试验报道,介绍EGFR突变联合MET突变/扩增的NSCLC患者经EGFR-TKI药物治疗失败后,接受Capmatinib联合吉非替尼治疗的疗效和安全性。按照MET基因扩增数和MET蛋白过表达数将患者分为GCN<4、4≤GCN<6、6≤GCN、IHC0、IHC1、IHC2、IHC3组。患者接受吉非替尼250 mg一天一次联合capmatinib 400 mg一天两次。总体疾病控制率为73%,总体有效率(ORR)为29%,中位缓解时间为5.6个月。其中MET基因扩增≥6组的有效率最高,为47%,中位PFS为5.49个月。最常见的不良反应(≥20%)有:恶心(28%), 外周水肿 (22%), 食欲下降 (21%), 和皮疹(20%)。29%的患者出现3/4级的不良反应,主要包括淀粉酶和脂肪酶水平的提高。

2018年ESMO大会,吴一龙教授报道了第一个对比tepotinib联合吉非替尼和化疗对EGFR+MET+非小细胞肺癌疗效的试验。该试验入组亚洲局部晚期或转移性Ⅳ期EGFR+MET+非小细胞肺癌患者,分为2组: tepotinib联合吉非替尼组或者化疗组。联合治疗组患者口服500mg tepotinib和250mg的吉非替尼,化疗组患者接受培美曲塞联合顺铂治疗。MET+患者中,tepotinib联合吉非替尼组的中位PFS为4.9个月,化疗组的中位PFS为4.4个月。在MET扩增的患者中,tepotinib联合吉非替尼组的中位PFS是化疗组5倍多(PFS:21.2月 vs 4.2月)。MET蛋白过表达的患者中,tepotinib联合吉非替尼组的中位PFS显著高于化疗组(PFS:8.3个月vs4.4个月)。tepotinib联合吉非替尼治疗MET扩增和MET蛋白过表达患者的ORR同样显著高于化疗组。在MET扩增的患者中,tepotinib联合吉非替尼组的有效率为66.7% vs化疗组有效率42.9%。在MET蛋白过表达的患者中,tepotinib联合吉非替尼组的有效率为68.4% vs化疗组有效率33.3%。两组患者全都出现治疗相关不良反应。tepotinib联合吉非替尼组中,35.5%的患者出现严重不良反应;化疗组中,34.8%的患者出现严重不良反应。2组最常见的不良反应分别为,淀粉酶水平上升(19.4% vs 8.7%)、中性粒细胞减少(6.5% vs 13%)

HER-2基因突变

HER-2基因异常在NSCLC表现为突变、扩增和蛋白过表达三种形式。HER-2基因突变在NSCLC中的发生率约2%~4%,多数突变类型为20外显子的插入突变。HER-2蛋白过表达在NSCLC中发生率约59%,其中免疫组织化学(2+/3+)的比率约5%~20%(在肺腺癌中可达30%)。患者的临床病理特点包括:女性、非吸烟者、腺癌。与乳腺癌不同,NSCLC中HER2蛋白过表达与HER2基因扩增无明显关系,很多免疫组织化学检测阳性(2+)的NSCLC患者中,HER-2 FISH检测无扩增。此外,HER2突变与HER2扩增或蛋白过表达亦无明显关系。一项纳入103例HER2基因扩增或蛋白过表达的临床研究提示部分HER-2 IHC2, 3+/FISH-的患者或许能从含曲妥珠单抗/拉帕替尼的治疗中获益。另外一项纳入65例HER2突变肺癌患者的研究显示,曲妥珠单抗联合化疗和阿法替尼单药治疗的DCR分别是96%(n=15)和100%(n=4),但是拉帕替尼(n=2)和masatinib(n=1)无效。

RAS-RAF-MAPK信号通路异常

RAS家族包括KRAS、NRAS和HRAS,属于GTP结合蛋白,具有GTP酶活性。KRAS突变大约见于25%的肺腺癌和5%的肺鳞癌,更多见于吸烟者。KRAS突变在肺腺癌患者中占25%; 但目前为止,靶向KRAS基因的临床试验结果均不理想。近期研究表明,应用多西他赛联合MEK抑制剂司美替尼相比多西他赛单药的临床结局无显著差异。RAS下游信号靶点BRAF突变亦多见于有吸烟史的人群,在肺腺癌中突变率约6%,在肺鳞癌中突变率约4%,常见的突变位点包括V600E、 D594G、 L596R、 G465V等。BRAF能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,通过磷酸化MEK和激活下游的ERK信号通路介导肿瘤发生发展。目前BRAF抑制剂有达拉菲尼(dabrafenib)和威罗菲尼(vemurafenib)。在Ⅰ/Ⅱ期研究中,达拉菲尼用于经治的BRAFV600E基因突变的NSCLC患者,ORR达54%,且最长缓解持续49周,耐受性良好。 另一项纳入78例BRAF V600E突变NSCLC患者的临床研究中,达拉菲尼(Dabrafenib)单药的总体应答率 (ORR)达32%。在一项随机研究中,口服MEK抑制剂司美替尼(selumetinib)联合化疗用于经治的KRAS 突变非小细胞肺癌患者,与单纯化疗相比,患者有效率提高,PFS延长。

RET易位

RET受体由原癌基因c-ret编码, 是一种酪氨酸激酶受体,包括胞外结构域、跨膜区和 胞内结构域。RET蛋白的主要配体属于胶质源性神经营养因子(glialcellline-derived neurotrophic factor,GDNF)家族,包括GDNF、neurturin和persephin。RET受体是细胞表面复合物的一部分,其与GDNF家族受体α的共受体连接,从而与GDNF家族成员结合。 RET受体与配体结合后,通过形成RET-同型二聚体而激活激酶结构域,导致胞内结构域自身磷酸化,进而激活下游RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT、JNK等信号通路。 RET基因可以与CCDC6、KIF5B、NCOA4和TRIM33等基因易位融合,在肺腺癌患者中发生率约为1%。在年轻、不吸烟的患者中,RET基因突变比率可达7%~17%。目前临床上RET抑制剂包括卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、舒尼替尼(sunitinib)、普纳替尼(ponatinib)和瑞戈非尼 (regorafenib)等。

3.抗血管生成药物

1971年Folkman首先提出肿瘤生长的血管依赖理论,肿瘤的发生、发展除与肿瘤细胞自身的增殖有关外,还与肿瘤微环境密切相关,尤其是肿瘤血管的支持。抗血管生成药物作用于肿瘤微环境,它主要通过抑制肿瘤血管的生成,阻断肿瘤细胞的血液供给,从而控制肿瘤生长。在化疗的基础上联合抗血管生成药物突破了肿瘤治疗的瓶颈,提高了化疗的疗效和患者的生存获益,为晚期野生型NSCLC的治疗提供了新的思路。

抗血管生成药物主要分为两类:VEGF/VEGFR-2单克隆抗体(贝伐珠单抗和Ramucirumab)和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Nintedanib和阿帕替尼等)。到目前为止,只有贝伐单抗和Ramucirumab 在晚期NSCLC的治疗上获得了生存获益。而小分子抗血管生成药物在ORR及PFS方面有一定获益,但未转化为OS获益,有效性及优势人群有待进一步证实。

贝伐珠单抗是首个抑制血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)的抗血管生成的药物。ECOG4599研究证实了晚期NSCLC在一线含铂化疗的基础上加用贝伐珠单抗显著提高患者的临床缓解率以及中位PFS,使得晚期NSCLC的总OS超过1年。在实际的临床工作中,NSCLC的一线治疗方案具有多样性,随后AVAil、SAil以及国内BEYOND等多个研究以及荟萃分析显示抗血管生成药物联合多种化疗方案均有临床获益。国内共识专家组推荐在三代化疗药物(紫杉类、培美曲塞、吉西他滨)联合铂类双药化疗方案基础上加用贝伐珠单抗用于晚期非鳞NSCLC的一线治疗。2013年AVAPERL和PointBreak临床研究在晚期非鳞癌患者中比较了紫杉醇/卡铂联合贝伐单抗一线治疗后、贝伐珠单抗单药维持与培美曲塞/卡铂联合贝伐珠单抗一线治疗后、培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗的疗效,结果发现,联合维持治疗组仅有PFS获益,而OS没有明显获益。以上研究显示,培美曲塞和贝伐珠单抗都可以使患者获益,但由于两组患者的一线化疗方案不同,PointBreak研究维持治疗使用贝伐珠单抗的单药维持,许多研究者对此研究结果提出了质疑。正在进行的ECOG5508 Ⅲ期随机对照研究或许能进一步明确贝伐珠单抗或培美曲塞的单药持续治疗以及两者联合的价值。

Ramucirumab是一种血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2)抑制剂,国际多中心REVEL研究显示Ramucirumab联合多西他赛组的中位OS和PFS均优于多西他赛组,中位OS分别为10.5个月和9.1个月(HR=0.857, P= 0.0235),中位PFS分别为4.5个月和3.0个月,REVEL研究是首个含铂基础化疗后进展的晚期NSCLC患者中新药联合标准化疗具有总OS获益的研究。

Nintedanib是一类口服多靶点的小分子抗血管生成药物,可同时阻断血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、血小板源性生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体。LUNG-1[39]是一项评估Nintedanib联合多西他赛二线治疗NSCLC的Ⅲ期研究,结果显示,Nintedanib联合多西他赛组二线治疗NSCLC可延长患者的PFS,但中位OS未见明显差别,与多西他赛联合安慰剂组相比,Nintedanib联合多西他赛在腺癌亚组的OS具有优势(12.6个月vs 10.3个月,HR=0.83,P=0.0359),推测Nintedanib治疗的优势人群可能为腺癌患者,Nintedanib对肺鳞癌的有效性有待进一步验证。

阿帕替尼是国内自主研发的抗血管生成药物,小型临床研究显示,阿帕替尼对比基础支持治疗在二线治疗失败的晚期EGFR野生型的非鳞NSCLC治疗中也获得临床疗效。

4.免疫治疗

2013年肿瘤免疫(immuno-oncology,IO)研究成为癌症治疗最重要的科学突破之一,目前已成为国内外肿瘤领域的研究重点。肿瘤免疫治疗通过调动机体的免疫系统,调节肿瘤微环境,从而抑制和杀伤肿瘤细胞。目前,NSCLC的免疫治疗指狭义的免疫治疗,即免疫检查点抑制剂。正常情况下,T淋巴细胞的活化需要两条信号通路共同激活,其一是T细胞受体(TCR)与抗原递呈细胞递呈的MHC-抗原肽复合物相结合,其二是CD80/CD86 (B7-1/B7-2)与T淋巴细胞表面的共刺激分子CD28相结合。在此过程中存在两个关键免疫检查点:一个为针对CD8阳性T淋巴细胞的程序性死亡因子(programmed death-1,PD-1),PD-1主要表达于肿瘤浸润T淋巴细胞,其配体PD-L1广泛表达于多种免疫细胞、上皮细胞以及肿瘤细胞,PD-1 和PD-L1结合,将降低T淋巴细胞的免疫应答,导致免疫逃逸;另一个为针对细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的抗体。免疫检查点抑制剂无论是单独应用还是联合应用均显示出显著而持久的疗效,免疫检查点抑制剂的联合治疗是晚期NSCLC治疗的新亮点,为晚期NSCLC的治疗揭开了新的篇章。

免疫检测点PD-1/PD-L1抑制剂的应用

近年来,免疫抑制剂的应用使NSCLC的治疗发生了革命性的改变。目前,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准应用于肿瘤免疫治疗的药物有PD-1/PD-L1抑制剂,包括Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab。 PD1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC二线治疗的有效率约20%,一系列Ⅱ/Ⅲ期随机对照研究陆续探索了PD-1/PD-L1抑制剂在二线治疗的疗效,结果发现,PD-1/PD-L1抑制剂在二线治疗的疗效均优于化疗方案,其代表性研究为CheckMate 017、 CheckMate 057,KEYNOTE-010、POPLAR以及OAK研究。

Nivolumab作为一种PD-1抑制剂,应用于NSCLC的两项关键性研究为CheckMate 017和CheckMate 057,它们分别针对一线治疗失败的鳞癌或非鳞癌患者,随机对比了Nivolumab与多西他赛二线治疗的效果,其主要研究终点为中位生存期(overal survival,OS)。CheckMate 017研究表明,272例肺鳞癌患者中,Nivolumab组的OS及mPFS分别为9.2月和3.6月,长于多西他赛组的6.0月和2.8月,但在该研究中未见到PD-L1表达与OS的获益有相关性。而CheckMate 057研究表明,582例非鳞NSCLC患者中,Nivolumab组患者的中位OS为12.2个月,长于多西他赛组的9.4个月,ORR较高,分别为19%和12%(P=0.002),且不良反应较轻。另外,此研究中PD-L1表达水平与患者OS的获益明显相关,提示PD-L1表达能够预测Nivolumab的疗效,PD-L1 的表达量分别为≥1%、≥5%和≥10%,其OS的风险比分别为0.59、0.43和0.40。之后的KEYNOTE010研究同样证明Pembrolizumab用于二线治疗时疗效优于多西他赛化疗。2017年公布OAK 研究结果显示,对于经治晚期非小细胞肺癌患者,无论PD-L1状态如何,Atezolizumab相比多西他赛均能显著延长患者的生存期( 13.8月vs 9.6月,P = 0.0003) ,且对于 PD-L1 表达≥1%的患者,其优势更为显著( 15.7月 vs 10.3 月,P=0.0102)。因此,PD-1/PD-L1抑制剂已成为目前标准的二线治疗推荐药物。但需要注意的是,不同药物的适应证各有不同,Pembrolizumab要求PD-L1的表达量≥1%,而Nivolumab和Atezolizumab无需确认PD-L1是否表达。由于亚组分析结果显示PD-1/PD-L1抑制剂在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变的患者中并无明显获益,甚至疗效不如化疗。因此,免疫检查点抑制剂目前不推荐用于驱动基因突变型的患者。2017年ESMO年会公布的CheckMate 153试验中对于纳武单抗治疗1年未出现进展的患者,17%的患者继续接受免疫抑制治疗。相比停止治疗的患者,其无进展生存期显著延长,这提示免疫检查点抑制多最佳停药时间不是固定的1年,至少是疾病进展或 是出现不可耐受的毒性。

2017年ESMO 年会公布的 PACIFIC 研究结果显示,对于局部晚期不可手术切除的 III 期非小细胞肺癌患者,在接受≥2周期的铂类放化疗之后使用PD-L1抑制剂德瓦鲁( Durvalumab) 单抗,其无进展生存期相比安慰剂组延长3倍,客观缓解率分别为28.4%和16.0%( P<0.001)。

更令人惊喜的是免疫检查点抑制剂应用于一线治疗获得了出人意料的结果。KEYNOTE-024研究发现,在PD-L1表达量≥50%的患者中,一线应用Pembrolizumab比含铂双药的标准化疗中位PFS 延长了4.3个月(10.3月vs 6.0月,P﹤0.001)。基于此项研究,2017 年美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 指南中明确提出,对于无明确驱动基因突变的初诊晚期 NSCLC 患者应进行PD-L1检测,如果PD-L1表达量≥50%,一线治疗推荐PD-1单抗Pembrolizumab。而另一个临床设计非常相似的CheckMate-026研究却因为未选择人群(PD-L1高表达)而遭遇了失败,研究结果显示,Nivolumab与化疗的生存率比较无明显差异,而未获一线适应证。但据2017 年美国癌症研究学会(American Association for Cancer Research,AACR)报道,CheckMate-026研究选择肿瘤突变负荷(TMB)作为生物标志物进行回顾性分析显示,TMB高表达的患者应用Nivolumab进行治疗后,ORR(47% vs 28%)和PFS(9.7个月vs 5.8个月)优于化疗,临床研究结果出现大逆转,为Nivolumab作为NSCLC一线用药重新带来了希望。这提示PD-L1蛋白表达并非免疫治疗唯一的预测因素,TMB可能成为免疫治疗疗效的预测指标,肿瘤细胞基因突变负荷越多,表达的异型抗原越多,也越容易被免疫细胞识别,免疫治疗发挥疗效的可能性越大。

免疫抑制剂联合治疗

治疗在不加选择的情况下有效率较低,如何进一步扩大免疫治疗的适应证及提高疗效,免疫抑制剂联合治疗是重要的突破方向。免疫抑制剂联合治疗通过调节免疫微环境、增加新抗原的产生等方式增加免疫治疗的疗效。目前,已开展免疫联合治疗的临床研究包括IO+IO、IO+化疗、IO+靶向等。

Ipilimumab是一种单克隆抗体,能有效阻滞CTLA-4的分子,是T淋巴细胞的负调节器,单药应用效果较差,Ipilimumab联合Nivolumab一线治疗46例肺癌患者,ORR达22%,3~4级不良反应发生率为48%。Checkmate-012研究显示,对既往未接受过化疗的晚期NSCLC患者进行Nivolumb联合Ipilimumab一线治疗的有效率≥90%,中位PFS为12.7个月,高于化疗方案的中位PFS(8~ 10个月)。这两个药物是通过不同的机制来调动人体免疫系统攻破癌症的,代表了抗肿瘤治疗的全新变革。随着研究的深入,越来越多的数据显示,化疗和免疫治疗存在协同作用,化疗药物可以激活机体的免疫系统释放更多的抗原,Ipilimumab与紫杉醇/卡铂联合应用于Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者的一线治疗,化疗结束后每12周应用1次Ipilimumab 进行序贯治疗,直至病情进展或不能耐受再继续进行治疗。结果发现,序贯组与对照组中位免疫相关PFS分别为5.7个月和4.6个月(P=0.05),初步证实免疫抑制剂联合化疗为晚期NSCLC一线治疗带来了新的希望。

同样,KEYNOTE-021是针对Pembrolizumab联合培美曲塞/卡铂一线治疗晚期非鳞NSCLC的研究,结果发现,Pembrolizumab联合组与化疗组的ORR分别为55%和29%(P= 0.0016),中位PFS明显优于化疗组(13.0月vs 8.9月,HR=0.53),常见的不良反应为疲劳、恶心、贫血等。KEYNOTE-021进一步的探索性研究PD-L1表达水平作为筛选的标准,主要研究终点为ORR,发现联合组与化疗组在PD-L1﹤1%亚组的ORR分别为57%和13%,在PD-L1≥1%亚组的ORR分别为54%和38%。基于此项研究,2017年免疫治疗联合化疗获批成为非鳞NSCLC的一线适应证,具有里程碑的意义。与Pembrolizumab早前获批的PD-L1≥50%的一线适应证相比,此次研究批准的人群更广泛,势必将改变NSCLC治疗的格局。化疗联合免疫抑制剂治疗的新模式优于传统的化疗模式,使得晚期野生型NSCLC的治疗看到了新的曙光,不同免疫抑制剂与化疗方案的联合应用仍需大量的前瞻性研究去证实,以期为晚期野生型 NSCLC 的治疗找到最佳受益人群。

2018年ESMO大会报道KEYNOTE-189研究结果:无论顺铂还是卡铂,Pembrolizumab联合化疗组疗效均显著提高。在接受Pembrolizumab联合培美曲塞铂类(包括卡铂和顺铂)的患者中,均观察到对比安慰剂组,有显著更优的OS、PFS和ORR。在接受卡铂治疗的患者中,Pembrolizumab联合培美曲塞卡铂(n=297)对比单纯化疗(n=148),mOS分别为尚未达到和11.3个月,HR 0.52,mPFS分别为8.6个月和4.9个月,HR 0.55。同时报道的还有KEYNOTE-407研究结果提示:无论紫杉醇或白蛋白紫杉醇,Pembrolizumab联合化疗组疗效均显著提高。在OS方面,K药联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mOS分别为14.0月 vs 10.3月,HR 0.67;K药联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mOS分别为尚未达到 vs 12.6个月,HR 0.59。在PFS方面,Pembrolizumab联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mPFS分别为6.4月 vs 4.4月,HR 0.52。Pembrolizumab联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mPFS分别为6.5个月 vs 5.9个月,HR 0.65(0.45-0.94)。在ORR方面,Pembrolizumab联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的ORR分别为57.4% vs 37.7%;Pembrolizumab联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的ORR分别为58.7% vs 39.5%。在接受顺铂治疗的患者中,Pembrolizumab联合培美曲塞顺铂(n=113)对比单纯化疗(n=58),mOS分别为尚未达到和10.8个月,HR 0.41,mPFS分别为9.2个月和4.8个月,HR 0.44。

随着研究不断深入,NSCLC的内科治疗已经进入了一个新的纪元。化疗、靶向治疗、免疫治疗以及各种治疗之间的联合治疗打破了传统治疗模式,也带来了新的治疗希望。

未完待续……

文后预告:

医纬达肺癌月精彩内容不断,七位顶级专家,两大专业团队,五大板块内容,全方位解析肺癌诊疗进展:

《大咖时间》板块,将邀请济南军区总医院王宝成教授,讲述“肺癌免疫治疗与中国肿瘤免疫治疗进展”;

《专家视角》板块,由首都医科大学宣武医院张毅教授带领的团队,从不同视角撰写最新研究进展;

《临床用药进展》板块,由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队执刀,每周发布著名医学期刊的肺癌治疗热点研究;

《医事热点》板块,将推出一图get创意内容,让医生轻松读懂肺癌诊疗;

《临床病例》板块,将推出肺癌热点病例


作者

李小雪,博士,首都医科大学肺癌诊疗中心、宣武医院胸外科主治医师

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