王临虹教授:如何全面看待HPV疫苗的交叉保护作用?

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子宫颈癌是严重威胁妇女生命健康的杀手。据2015年我国癌症统计报告显示:在15~44岁女性中,子宫颈癌高居新发恶性肿瘤的第三位。[1]

子宫颈癌,让女性谈之色变。值得庆幸的是,宫颈癌已被解码。2008年10月,德国科学家楚尔•豪森发现,几乎所有宫颈癌都是由高危型HPV引起。此外,科学家们还找到了让女性远离宫颈癌的保护伞——HPV疫苗。HPV疫苗面世后,各国纷纷将接种HPV疫苗作为一级预防宫颈癌的重要策略。

目前能覆盖最多HPV型别的是9价HPV疫苗,可预防90%以上的宫颈癌,这已是医界共识。近期,陆续有研究提示,HPV疫苗具有交叉保护作用。何为疫苗的交叉保护作用?HPV疫苗具有交叉保护作用的证据几何,权威学术机构又如何看待?我们今天来梳理一番。

何为HPV疫苗的交叉保护作用?

目前已经证实,高危型HPV持久感染可能导致宫颈癌,12种高危型别与癌症相关。其中,高危型HPV中,头号破坏分子当属HPV16和18型。据证实,70%的宫颈癌与HPV16/18相关。2017年,世界卫生组织(WHO)对于中国HPV感染情况的调查报告则显示,中国宫颈癌最常见五种HPV型别,除了16和18外,还有58/31/22/45/52/33,覆盖了93%的宫颈癌。

目前已经上市的HPV疫苗有2价、4价和9价。2价HPV疫苗覆盖高危型16和18。4价疫苗除高危型16和18外,进一步覆盖了低危型6和11。9价疫苗则除覆盖高危型16/18及低危型6/11外,可进一步覆盖了31、33、45、52、58这5种新的HPV型别。

有研究表明HPV疫苗具有交叉保护作用,即HPV疫苗对未涵盖型别也具一定的有保护作用。如果真是如此,对于大家来说,这无疑是一个好消息。HPV疫苗具有交叉保护作用所依据的理论为,相关HPV病毒的相似抗原位点可引发交叉反应性应答,例如2价疫苗和4价疫苗和9价疫苗均含有的HPV 16/18型,HPV 31和45型则分别与其相关。

HPV疫苗具有交叉保护作用已有的研究证据

HPV疫苗具有交叉保护作用得到了一些研究的证实。Barzon等进行的研究显示,接种第1剂疫苗后7~12个月,2价HPV疫苗和4价HPV疫苗的HPV 31和45血清阳性率均升高。[2]Draper等进行的研究也显示,接种第1剂疫苗后7个月,2价HPV苗和4价HPV疫苗的HPV 33、45、52和58血清阳性率显著升高。[8]一项干预性研究(N=45)则报告,第12个月时,HPV31(74%vs.11%)和HPV45(61%vs.13%)的抗体滴度在统计学上显著升高,但其他类型(HPV52/58)则没有。[3]

WHO声明:2价和4价HPV疫苗都具有交叉保护作用

针对HPV疫苗具有交叉保护作用,世界卫生组织(WHO)给出了自己的观点。《HPV疫苗:WHO立场文件(2017.5)》指出,基于临床试验和上市后效果评估的循证证据,2价和4价HPV疫苗都可对除16和18型别以外的高危HPV型别提供一定程度的交叉保护,尤其是31、33和45型别。[4]

HPV疫苗的交叉保护作用尚非官方批准适应症

因缺乏足够的证据证实HPV疫苗对非疫苗型别的保护效力长期稳定有效,尚未被全球任何药监机构批准作为适应症。因此,目前为止不适宜过度向大众宣传HPV疫苗的交叉保护作用。

HPV疫苗的交叉保护效力有待进一步证实

研究已证实,HPV疫苗确有交叉保护作用,但还有诸多疑问和争议有待进一步证实,例如,交叉保护效力的持久性、各非疫苗型HPV的保护性应答、是否与疫苗特异性反应具有同等保护作用等。

根据已有的研究证据,各类型HPV病毒之间的保护性应答差异较大,且远低于疫苗特异性反应,是否具有确凿的保护作用,目前尚有争议。

Draper等对英国13~14岁女童进行的横断面研究,在第13个月时,接种疫苗女性的虽观察到抗HPV31、HPV33和HPV45交叉中和抗体滴度,但是远低于相关疫苗特异性反应。[5]

Herrin2014等进行的研究也观察到,2价和4价HPV疫苗的中和抗HPV16/18/31/45/58抗体滴度水平显著低于相关疫苗特异性反应。[6]

2018IPV会议上公布的一项系统评价,对6篇来自RCT研究的结果和8篇来自真实世界研究的结果进行了评估。来自6项双盲RCT研究数据显示,2价HPV疫苗对HPV31/33/45新获得的持续感染的保护效力低下,且不一致,这些交叉保护作用的持久性可能低于对疫苗型的直接保护效力。在6项RCT研究中,只有一项研究结果显示,2价HPV疫苗对HPV33相关的6个月持续感染有保护效力。然而真实世界数据显示对HPV33的交叉保护作用不一致。虽然真实世界数据显示了2价HPV疫苗对年轻女性具有交叉保护作用,特别对HPV31和45型别,但是保护效力在不同研究中差异很大,从50%~84%不等,且其持久性还有待确认。此外,该评价中所涉及的研究分别在芬兰、意大利、荷兰、西班牙、英格兰和苏格兰等地区开展,目前尚缺乏亚洲人群的数据,更没有中国人群的数据。[7]

总之,对于HPV疫苗的交叉保护作用,虽有一定的证据支持,但难下定论。首先,与疫苗型别的保护效力相比,交叉保护效力持久性有待进一步证实,目前为止已发表的纳入人群规模最大的研究表明,交叉中和抗体的持久性有限。其次,不同研究结果结论不一致。非疫苗型HPV33/45/52/58的血清阳性率,在各研究间差异较大。最重要的是,到目前为止,所有HPV疫苗对于非疫苗型别的保护效力,尚未被全球任何药监机构批准作为适应症。因此,HPV疫苗的交叉保护作用有待进一步探究。

参考文献

[1] Bray F, et al. CA Cancer J Clin. 2018 Sep 12.

[2] Barzon et al. Neutralizing and cross-neutralizing antibody titres induced by bivalent and quadrivalent human papillomavirus vaccines in the target population of organized vaccination programmes. Vaccine 2014;32(41):5357-62

[3]Kemp et al. HP V16/ 18L1 VLP vaccine induces cross – proteprot i on. Vaccine 2011;29(11):2011-4

[4] Human papillomavirus vaccines:WHO position paper,May 2017–Recommendations.Vaccine(2017),http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.05.069

[5] Draperetal. Neutralization of non-vaccine human papillomavirus pseudoviruses from the A 7 and A 9 species groups by bivalentHPV vaccine sera.Vaccine 2011;29(47):8585-90.

[6]Herrin et al. Comparison of adaptive and innate immunere sponses induced by licensed vaccines for Human Papilloma virus.Hum Vaccin Immuno ther 2014;10(12):3446-54.

[7]2017 IPV Poster

[8]Draper et al. A randomized, observer-blinded immunogenicity trial of Cervarix((R)) and Gardasil((R)) human papillomavirus vaccines in 12-15 year old girls. PLoS One 2013;8(5):e61825

王临虹 教授、博士生导师,国务院特贴专家,中华预防医学会妇女保健分会主任委员,中国疾病预防控制中心慢病中心原主任,曾任中国疾控中心妇幼保健中心副主任、北京大学妇儿保健中心副主任。长期从事妇女保健、慢性病防控及公共卫生相关研究与项目,牵头多项国家科研项目和国际合作项目,开展多项孕产期保健管理、母婴传播疾病预防、妇女常见病防治、宫颈癌及乳腺癌防控研究。兼任中华预防医学会理事、妇幼健康研究会副会长、中国妇幼保健协会常务理事及专家委员会副主任、卫生部“健康中国2020”战略规划研究专家、卫生部疾病控制专家委员会委员、卫计委国家基本公共卫生服务项目专家、中国优生优育协会专家委员会委员等。曾任多家专业性杂志副主编、编委等。国内外期刊发表相关学术论文200余篇,主编专著30余部,荣获多项科学技术奖励和项荣誉称号。

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作者

王临虹,教授、博士生导师,国务院特贴专家,中华预防医学会妇女保健分会主任委员

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