孔为民教授:2018年新分期下宫颈癌的规范治疗

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全球范围内,宫颈癌在女性中的发病率和死亡率位居第四位。2014年中国女性所患恶性肿瘤中,宫颈癌发病率居于第六位,死亡率位居第八位。宫颈癌总体发病率有下降趋势,但每年仍然有很多新发病例,宫颈癌的治疗仍需受到重视。FIGO(国际妇产科联盟)妇科肿瘤委员会在2018年重新修订了宫颈癌的分期,对宫颈癌的治疗产生了比较重大的影响。以下是宫颈癌FIGO 2018新分期和各期治疗方案。

一、宫颈癌FIGO 2018新分期

1.新分期内容

到目前为止,FIGO分期主要是基于临床检查,而2018年,FIGO妇科肿瘤委员会对此进行了修订,允许影像学和病理检查结果指定分期。和以往一样,对宫颈癌的分期有疑问时,选择最低分期。FIGO 2018修订的新分期如表1所示。

2.主要变化

1)病变的横向浸润,即间质浸润深度将不再参与分期。淋巴脉管间隙受侵也不能改变分期,但必须标注出来,因为可能影响治疗计划。

2)临界值都统一归到了相对较晚的分期。如间质浸润深度为3mm时,FIGO 2009指定为IA1期,而FIGO 2018新修订的分期中指定为IA2期。病变局限在子宫颈,癌灶最大径线为4cm时,FIGO 2009指定为IB1期,而FIGO 2018新修订的分期中指定为IB3期。肿瘤超越子宫,侵犯阴道上2/3,无宫旁浸润,浸润癌癌灶最大径线为4cm时,FIGO 2009指定为IIA1期,而FIGO 2018新修订的分期中指定为IIA2期。

3)IB期癌灶大小新增加了2cm作为分界线。浸润癌间质浸润深度≥5mm,癌灶最大径线<2cm为IB1期;2cm≤浸润癌癌灶最大径线<4cm为IB1期;浸润癌癌灶最大径线≥4cm为IB3期。

4)新增了IIIC期,仅有盆腔淋巴结转移为IIIC1期,有腹主动脉旁淋巴结转移时为IIIC2期。同时增加了r(影像学)和p(病理学)符号来说明将病例分到IIIC期的依据。例如:如果影像学发现盆腔淋巴结转移,将分到IIIC1r期,而如果病理表现为盆腔淋巴结转移,将分到IIIC1p期。使用的影像学或病理学方法要记录下来。

二、宫颈癌的治疗

1.早期宫颈癌的治疗(IA1-IB2,IIA1)

1)早期宫颈鳞癌的治疗

①IA1期

需要保留生育功能时,若无淋巴脉管间隙受侵(LVSI),且切缘阴性(切缘无浸润性病变或无HSIL)时,FIGO 2018、NCCN 2019均推荐采用宫颈锥切术,术后密切随访,同时NCCN标明了锥切时要整块切除,要求距切缘3mm为阴性,切缘阳性时可再行次锥切或宫颈切除术;若LVSI(+),治疗方法同IA2期。

不需要保留生育功能时,若LVSI(-),FIGO 2018推荐筋膜外全子宫切除术;NCCN 2019推荐:锥切切缘阴性时有手术禁忌症者观察,能手术者也行筋膜外全子宫切除术;若锥切切缘阳性,最好能再次锥切排除IA2/IB1,病理为不典型增生时推荐筋膜外全子宫切除术,病理为癌时推荐筋膜外全子宫切除术或次广泛全子宫切除术+盆腔淋巴结清扫,同时可考虑行前哨淋巴结活检(SLN);若LVSI(+),治疗方法同IA2期。

②IA2期

需要保留生育功能时,FIGO 2018推荐可以选择以下几种方法:(1)宫颈锥形切除加腹腔镜(或腹膜外)盆腔淋巴结清扫术;(2)经腹、经阴或腹腔镜下根治性子宫颈切除加盆腔淋巴结清扫术;NCCN 2019推荐可以选择:1)行宫颈锥切术+盆腔淋巴结清扫术(可考虑做SLN),要求整块切除,距切缘3mm为阴性;切缘阳性时,再次锥切或行宫颈切除术;2)广泛宫颈切除术+盆腔淋巴结清扫术(可考虑做SLN)。

不需要保留生育功能时,若LVSI(-),FIGO 2018推荐行筋膜外全子宫切除术或子宫颈切除术+盆腔淋巴结清扫术/SLN;若LVSI(+),FIGO 2018推荐次广泛全子宫切除术或广泛全子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术;NCCN 2019推荐可以选择:1)次广泛全子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术(可考虑做SLN);2)盆腔外照射+阴道后装放疗。

③IB1期

需要保留生育功能时,FIGO 2018推荐行广泛宫颈切除术+盆腔淋巴结清扫术,当选择行经阴道广泛宫颈切除术时,可以首先经腹腔镜切除盆腔淋巴结,然后术中送冰冻病理以确认淋巴结阴性,之后再行经阴道广泛宫颈切除术;也可以分次手术:首先腹腔镜下切除盆腔淋巴结,1周后再进行经阴道广泛子宫颈切除术;NCCN 2019推荐行广泛宫颈切除术+盆腔淋巴结清扫术±主动脉旁淋巴结取样(可考虑做SLN)。

不需要保留生育功能时,FIGO 2018推荐行次广泛或广泛全子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术(实施广泛全子宫切除术时推荐保留盆腔神经,因为行广泛全子宫切除术时,对自主神经(如腹下神经、内脏神经和盆腔神经丛)的损伤往往会导致排尿、排便和性功能受损和术后生活质量的恶化);NCCN 2019推荐行广泛全子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术±主动脉旁淋巴结取样(可考虑做SLN)。

④IB2、IIA1期

从IB2 期开始,不推荐保留生育功能。FIGO 2018推荐年轻患者多选择广泛全子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术,年老妇女可选择放疗;NCCN 2019推荐盆腔外照射+阴道后装放疗(A点总剂量率≥85Gy)±同期含铂(顺铂/卡铂/顺铂+5FU)化疗。

2)早期宫颈腺癌的治疗

由于宫颈原位腺癌位置较深,且病变不具有连续性,而现有复查手段对于复发的诊断率较低,因此只要患者没有保留生育功能的愿望均建议其切除子宫。早期浸润性腺癌的这些特点更为显著,因而对于IA1期宫颈腺癌行宫颈锥切应相当慎重,一般建议切除子宫。

对于保留生育功能的问题,NCCN 2019指出宫颈小细胞神经内分泌癌、胃型腺癌和恶性腺瘤具有高危性且数据缺乏,不推荐在这些类型中应用保留生育功能的手术,其他病理类型的宫颈腺癌患者行保留生育功能手术指征与宫颈鳞癌相同。

既往研究发现早期宫颈腺癌的卵巢转移率约为10%,因此宫颈腺癌的患者双侧卵巢要常规切除。近来研究发现年轻的早期宫颈腺癌患者卵巢转移危险因素包括:FIGO分期>IB、淋巴结转移(LNM)、淋巴脉管间隙受侵(LVSI)、深部间质受侵、子宫体受侵、宫旁受侵等,因此对具有以上高危因素的患者应慎重考虑行保留卵巢的手术。

2.早期宫颈癌术后的辅助治疗

早期宫颈癌术后影响预后的高危因素包括:淋巴结转移、宫旁转移、阴道切缘阳性。早期宫颈鳞癌术后伴有淋巴结转移或宫旁转移的患者补充盆腔外照射+顺铂同步放化疗,伴有阴道切缘阳性的患者补充腔内放疗±盆腔外照射。

中危因素包括(NCCN 2015新增Sedlis标准):宫颈深部间质受侵、淋巴脉管间隙受侵、原发肿瘤较大(≥2cm),需补充放疗±同步化疗。NCCN 2017提出了中危因素的四因素模型,新增了腺癌或腺鳞癌作为中危因素,包括:肿瘤≥3cm,宫颈外1/3深部间质受侵,淋巴脉管间隙受侵,腺癌或腺鳞癌。研究表明存在上述任何两个因素,补充放疗均有益。此外还有研究回顾性分析了1223例IA2-IIA宫颈癌患者,其中病灶距离切缘≤5mm发生率约为2%,放疗可显著减少复发率(12.5% vs 85.7%),未放疗患者的复发发生在术后15个月内。

3.局部晚期宫颈癌(狭义IB3,IIA2)的治疗

1)IB3、IIA2期宫颈鳞癌的治疗

对于IB3、IIA2期的宫颈鳞癌患者的治疗,FIGO 2018推荐首选盆腔外照射+含顺铂同步放化疗(在缺乏放疗设备的地区可新辅助化疗(NACT)后手术,但NACT会干扰术后病理判断,最好仅用于研究或缺乏放疗设备的地区。);NCCN 2019推荐首选盆腔外照射+含顺铂同步放化疗+阴道后装放疗,也可以考虑广泛全子宫切除术+盆腔淋巴结清扫±主动脉旁淋巴结取样或盆腔外照射+含顺铂同步放化疗+阴道后装放疗+辅助全子宫切除术。

2)IB3、IIA2期宫颈腺癌的治疗

对于IB3、IIA2期宫颈腺癌患者的治疗,现有研究发现直接手术或同步放化疗后辅助手术的预后可能优于同步放化疗,但仍需进一步研究。

4.局部晚期(广义,IIB-IVA)宫颈癌的治疗

1)IIB-IVA期宫颈鳞癌的治疗

对于IIB-IVA期的宫颈鳞癌患者的治疗,FIGO 2018推荐盆腔外照射+顺铂(每周40mg/m2,共5-6个疗程)同步放化疗+阴道后装放疗;NCCN 2019推荐影像学评估后直接同期放化疗或切除增大淋巴结后同步放化疗。

2)IIB-IVA期宫颈腺癌的治疗

对于IIB-IVA期的宫颈腺癌患者的治疗,基本同宫颈鳞癌,首选同步放化疗,多选顺铂周疗。研究证实对于IIB-IVA期的宫颈腺癌患者来说,同步放化疗较单纯放疗有一定优势,尤其是对IIIB期及组织学分级G2、G3的患者,能够提高5年生存率。此外也有研究发现单纯放疗的宫颈腺癌或腺鳞癌的OS<同期宫颈鳞癌,而有趣的是当采用以顺铂为基础的同步放化疗方案治疗时,宫颈腺癌/腺鳞癌的(PFS/OS)≈同期宫颈鳞癌,说明化疗的增敏性对宫颈腺癌/腺鳞癌更强。有针对腺癌放疗的相对不敏感,可以通过提高放射剂量、使用三维体外照射和三维腔内治疗和阴道后装放疗来提高疗效。

5.IVB期宫颈癌的治疗

1)IVB期宫颈鳞癌的治疗

对于发生主动脉旁淋巴结和锁骨上淋巴结转移的IVB期宫颈鳞癌患者的治疗,FIGO 2018推荐同步放化疗,优于单纯化疗(最近的证据支持联合使用铂双而不是顺铂单独使用,尽管有很小的疗效。顺铂可与紫杉烷、拓扑替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨或长春瑞滨联合使用);NCCN 2019推荐多病灶或不可切除时采用化疗或者支持治疗,病灶可切除时1)考虑病灶切除术+术中放疗;2)同步放化疗;3)化疗。

2)IVB期宫颈腺癌的治疗

IVB期宫颈腺癌的治疗的治疗原则上与鳞癌相同,以全身化疗和姑息性放疗为主。有研究表明紫衫醇+卡铂的TC方案有效率可达40%,也有研究推荐吉西他滨+顺铂方案,他们认为此方案有效率亦较高。

6.复发性宫颈癌的治疗

对于中心性复发的宫颈癌患者的治疗,FIGO 2018推荐行盆腔廓清术或放疗;对于周围性复发的患者予以化疗和对症支持治疗;NCCN 2019推荐对于局部复发,未接受过放疗或复发位于放疗区域外的患者,考虑手术切除+个体化外照射±化疗±阴道后装放疗;对于先前接受过放疗的患者,中心性复发时行盆腔廓清术±术中放疗(IORT),谨慎地选择病灶<2cm的患者行广泛子宫切除或阴道后装放疗;非中心性复发时可考虑个体化外照射±化疗或病灶切除±IORT,或单纯化疗。

三、腹腔镜/机器人辅助宫颈癌根治术的疗效争论

一项纳入了17项临床试验的Meta分析结果表明,在治疗早期宫颈癌患者的术中失血量、住院时间、术中及术后并发症方面,机器人辅助根治性子宫切除术优于腹腔镜和开腹,机器人可作为一种安全、有效的治疗宫颈癌的方法。也有研究认为腹腔镜手术可有效减少术中出血量,促进术后恢复,缩短住院时间,术后并发症出现概率低。而近期在新英格兰杂志上发表的一项早期宫颈癌患腹腔镜/机器人辅助根治性子宫切除术与开腹根治性子宫切除术的三期随机试验结果表明,腹腔镜根治性子宫切除术的复发率较高,总体生存率较差。新版NCCN指南因此提出有必要将不同手术方法的风险和益处明确告知患者,让患者参与术式的选择。未来仍然需要多中心合作进行随机性临床对照试验获得的大数据检验腹腔镜、机器人辅助和开腹宫颈癌根治术的疗效。

四、靶向免疫治疗

HPV预防性疫苗(二价,四价,九价)现已在中国大陆上市,至少可预防70%的宫颈癌,治疗性疫苗也已进入III期临床试验。

贝伐单抗,一种抗肿瘤血管生成药物,联合化疗对复发和转移的宫颈癌的生存率有显著改善,卡铂、紫杉醇和贝伐单抗联合应用是目前应用较多的一种治疗方案,但不良反应的发生率也相应增加,对于治疗后病情依然进展的患者,贝伐单抗的联合治疗并没有改善患者的总生存时间。而且对于低风险患者(具有非裔美国人、体能状态>0,肿瘤扩散至盆腔、接受过放疗增敏的化疗、初次诊断到复发少于1 年,这些高危因素中0-1个)联合方案没有获得明显的临床获益。其他抗血管生成药物西地尼布、舒尼替尼、帕唑帕尼、拉帕替尼没有改善患者生存时间,且不良反应发生率高。

NCCN2019指南也推荐帕姆单抗可用于PD-L1阳性或MSI-H/dMMR复发转移宫颈癌患者的二线治疗,为这些患者的治疗带来了新希望。

替西罗莫司,一种雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂,6个月的疾病无进展发生率约28%。而且没有大于三级的不良反应发生。但病例数较少,仍需进一步研究。

酪氨酸激酶受体抑制剂如尼妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼,联合化疗治疗可作为一项安全且有效的治疗晚期宫颈癌的方案,而西妥昔单抗联合顺铂为主的同步放化疗的患者并没有获得比接受传统放化疗患者更长的疾病无进展期。

维利帕林(一种多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂),WEE1 蛋白抑制剂联合拓扑替康和顺铂治疗晚期宫颈癌的临床试验正在进行中其它靶向药物还在临床试验中。

五、小结

宫颈癌的治疗还是要从预防开始,注射HPV疫苗,定期进行宫颈癌的筛查(包括TCT、HPV),做到早预防,早诊断,早治疗。早期宫颈癌治愈率较高,但晚期及复发性宫颈癌的预后仍不尽如人意,靶向免疫治疗为我们提供了一个新的思路,仍需要未来继续努力为患者带来更多的福音。

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孔为民,男,51岁,肿瘤学博士,主任医师,首都医科大学教授,博士生导师。现为首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科副主任,兼任中国妇幼保健协会妇瘤专业委员会副主任委员,中华医学杂志通讯编委、中华妇产科杂志等杂志编委,中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委,中华医学会肿瘤分会妇科肿瘤组委员,全国后装治疗协作组委员,北京医学会妇科肿瘤分会委员及北京市抗癌协会理事等职。主要从事宫颈癌、子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤的临床诊疗和科研工作,承担国家自然科学资金、北京市科委前沿攻关等课题。


作者

孔为民,主任医师,首都医科大学教授,博士生导师;索红燕

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